Was ist Metachromatische Leukodystrophie (MLD)?

Die MLD gehört zu den Leukodystrophien. Dies sind Erkrankungen, bei denen es aufgrund eines genetisch bedingten Stoffwechseldefektes zu Abbauprozessen im Gehirn, genauer der weißen Hirnsubstanz, kommt. Im Griechischen bedeutet „leukos“ „weiß“, und “dystoph“ „mangelhaft ausgebildet“, daher der Name „Leukodystrophie“ für die nicht bzw. nicht mehr richtig aufgebaute weiße Hirnsubstanz des Gehirnes.(Die „Metachromatische“ Leukodystrophie ist eine Unterform mit einem speziellen Gendefekt und einer speziellen Enzymstörung, deren Namen sich historisch von einem Färbeverhalten an Hirngewebsschnitten in der Pathologie ableitet, welche sich aufgrund der Sulfatidspeicherung anders anfärben lassen – „Metachromasie“ heißt im Griechischen „Farbumschlag“.)

Da in der weißen Substanz vorwiegend Nervenbahnen verlaufen, leiden die Betroffenen in der Regel zunächst besonders unter Bewegungsstörungen, später aber auch unter geistigem Abbau.

Die MLD kann in jedem Lebensalter auftreten, wobei je nach Alter bei Ausbruch der Erkrankung die ersten Symptome sowie die Aggressivität des Krankheitsverlaufes unterschiedlich sein können. Klinisch unterscheidet man je nach Alter bei Ausbruch der Erkrankung folgende 3 Formen:

• Spätinfantile MLD – Ausbruch der Erkrankung vor dem Alter von 30 Monaten

• Juvenile MLD - Ausbruch der Erkrankung zwischen dem Alter von 30 Monaten und 16 Jahren

• Adulte MLD - Ausbruch der Erkrankung ab dem Alter von 16 Jahren (Erwachsenenform).

(In der Literatur finden sich bezüglich der Einteilung gewisse Unterschiede, im wesentlichen unterscheidet man aber die Form des Kleinkindalters (spätinfantil) , die des jungen und älteren Kindesalters (juvenil), sowie die Erwachsenenform (adult). Für die juvenile Form unterscheiden einige Autoren eine früh-juvenile und eine spät-juvenile Form.)

• Sonderformen sind Krankheitsbilder, bei denen die Klinik einer MLD entspricht, das bei der MLD fehlende Enzym, (Arylsulfatase A= ASA) jedoch richtig gebildet werden kann. In diesem Fall liegt ein -ebenso genetisch begründeter- „Aktivatormangel“ zugrunde, der eine Funktionstüchtigkeit der ASA verhindert.

Andersherum gibt es die sehr viel häufigere „Pseudodefizienz“, bei der die Aktivität der ASA laborchemisch zwar vermindert ist, aber erfahrungsgemäß deutlich höher liegt als die bei MLD-Patienten. Personen mit einer Pseudodefizienz verfügen jedoch über eine ausreichende Enzymproduktion im Körper und sind klinisch gesund.


Ursachen und Entstehung der MLD

Der MLD zugrunde liegt- wie oben erwähnt- ein Gendefekt, und zwar auf dem Genort 22q13. Für diese genetische Veränderung sind über 100 verschiedene Mutationen bekannt, in der europäischen Bevölkerung kommen jedoch nur drei oder vier verschiedene Mutationen besonders häufig vor. Aufgrung des Gendefektes kommt es zur fehlerhaften Ausbildung eines bestimmten Enzymes, der Arylsulfatase A, die dann nicht oder nicht richtig aufgebaut werden kann. Die Arylsulfatase A hat im Körper die Aufgabe, Sulfatide zu spalten. Fehlt sie, kommt es zur Speicherung von Sulfatiden im Gewebe verschiedener Organe, unter anderem eben auch in der weißen Hirnsubstanz. Eine Sulfatidanhäufung in der weißen Hirnsubstanz geht mit einer Zerstörung derselben einher, was man auch mit „Demyelinisierung“ bezeichnet, wobei der genaue Pathomechanismus hiefür noch nicht geklärt ist. Dem Myelin (weiße Hirnsubstanz) kommt die Aufgabe zuteil, die Nervenfasern zu umhüllen und somit die Nervenleitfähigkeit zu optimieren. Dies wird gerne mit dem Bild einer Isolierung elektrisch leitender Kabel verglichen. Gehen diese Nervenhüllen zugrunde (Demyelinisierung), wird die Nervenleitung langsamer und fehlerhaft und mannigfaltige neurologische Störungen sind die Folge.


Der zugrunde liegende Gendefekt unterliegt einem so genannten „autosomal rezessivem“ Erbgang. Das bedeutet, dass die Krankheit nur dann ausbricht, wenn der Betroffene zwei kranke Gene trägt (homozygot für die Erkrankung ist). Die Eltern von Kindern mit MLD haben selber nur ein krankes Gen (heterozygot), sind also klinisch gesund, können jedoch Überträger für die MLD sein. (In ihrem Blut findet man häufig etwas niedrigere Enzymwerte, die aber eine normale Enzymfunktion noch zulassen („Heterozygotenstatus“)). Erbt ein Individuum von beiden Eltern das jeweils kranke Gen (25% Wahrscheinlichkeit), so wird es selber krank. Erbt es von beiden Eltern das jeweils gesunde Gen (ebenfalls 25% Wahrscheinlichkeit), so ist es selber gesund und kann die Krankheit auch nicht an seine Nachfahren weitergeben. Erbt es von einem Elternteil das gesunde und vom anderen das kranke Gen (oder andersherum), was insgesamt eine Wahrscheinlichkeit von 50% ausmacht, so bleibt das Individuum selber klinisch gesund, ist aber selbst wiederum Überträger der Erkrankung.

Krankheitsverlauf

Spätinfantile MLD:

Zunächst völlig gesund erscheinende Kinder beginnen mit 9-24 Monaten einen Entwicklungsstopp zu zeigen oder Entwicklungsrückschritte zu machen. Kinder, die bereits laufen konnten, verlernen dies wieder innerhalb weniger Wochen oder Monate. Mit 2-3 Jahren verlieren sie auch die Sitzfähigkeit, und das Krabbeln, dann die Rumpf- und Kopfkontrolle. Neurologisch beobachtet man eine Muskelspastik, oder auch eine Muskelschwäche. Paradoxerweise sind die Sehnenreflexe trotz Spastik vermindert oder gar nicht auslösbar. Kurz nach den motorischen Symptomen tritt auch ein Verlust der Sprache und der geistigen Fähigkeiten ein. Einige Kinder entwickeln Krampfanfälle. Häufig versterben diese Kinder vor dem Alter von 7-10 Jahren.

Juvenile MLD:

Bei der juvenilen Form gehen häufig Schulprobleme und Konzentrationsprobleme den motorischen Störungen voraus. Wenn die Krankheit fortschreitet, ist der Verlauf mit der spätinfantilen Form vergleichbar. Insgesamt ist das Alter bei Erkrankungsbeginn und der Krankheitsverlauf variabler. Ein auffälliges Gangbild kann über Jahre bestehen. Wenn die Gehfähigkeit verloren wurde, erfolgt der übrige motorische Abbau aber ebenfalls sehr rasch. Patienten mit juveniler Verlaufsform versterben häufig innerhalb weniger Jahrzehnte.

Adulte MLD:

Die Erwachsenenform der MLD beginnt ab dem Alter von 16 Jahren, kann aber auch erst mit 60 Jahren auftreten. Häufig gehören psychiatrische Symptome wie depressives Empfinden, Vergesslichkeit, Wesensveränderungen sowie auffälliges Sozialverhalten zu den ersten Symptomen. Mit der Zeit treten Störungen der Sprache und geistiger Abbau ein, in der Regel erst spät gefolgt von motorischen Abbauprozessen. Viele dieser Patienten bilden erst Jahrzehnte nach Krankheitsbeginn eine sogenannte spastische Lähmung aus.

Welche Behandlungsmöglichkeiten gibt es?

MLD ist unheilbar. Es wird in einigen Fällen versucht, durch Knochenmarkstransplantation den Krankheitsverlauf zu stoppen. Dies ist aber nur dann möglich, wenn die Krankheit noch nicht ausgebrochen ist oder erst sehr milde neurologische Störungen vorliegen. Bereits verlorene Funktionen oder eingetretene Nervenschädigungen können durch eine Stammzelltransplantation nicht wiederhergestellt werden. Ebenso sind die Enzymersatztherapie und die Gentherapie Gegenstand aktueller Forschung- auch bereits in klinischen Studien.

Dr. med. C. Kehrer, Universitäts- Kinderklinik Tübingen

 
 
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